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Artemisinin und seine Derivate

Artemisinin und seine Derivate Artesunat, Artemether, Arteether und Dihydroartemisinin sind heute unverzichtbare Malariamedikamente, insbesondere zur Behandlung multiresistenter Plasmodien Stämme (1*) und zur Behandlung von Malariainfektionen bei Kindern, da sie sehr gut verträglich sind (2*). Entscheidend für die antiinfektive Wirkung der Artemisininderivate ist ihre Endoperoxidbrücke, die durch Zugabe von Eisen vermittelte Reaktion reduktiv gespalten wird (3*). Dabei entstehen freie Radikale, die einerseits die Membranen der Fressvakuolen schädigen mit nachfolgender Autodigestion, andererseits durch Alkylierung plasmodienspezifischer Malariaproteine die Parasiten abtöten (4*). Plasmodien bauen in ihren Fressvakuolen Hämoglobin ab und besitzen deshalb einen hohen Anteil an Häm-Eisen, was die Spaltung der Endoperoxidbrücke und Aktivierung von Artemisinin in infizierten Erythrozyten begünstigt (5*).

 

Neben der gut erforschten Wirkung als Malariamedikament konnten in den 90er Jahren auch antitumorale Wirkungen für Artemisinin nachgewiesen werden (6*). Artemisinin und seine Derivate beeinflussen zahlreiche verschiedene molekulare Mechanismen in Tumorzellen, die das Zellwachstum regulieren. Sie induzieren Apoptose in Krebszellen (7*), arretieren den Zellzyklus am G1-/S-Übergang durch verminderte Expression von CDC25A (8*) und induzieren oxidativen Stress mit der Schädigung von Zellproteinen- und Lipiden als Folge (9*). Die Bildung neuer Blutgefäße ist entscheidend für das Tumorwachstum und die Metastasierung. (10*) Chen und Dell'Eva konnten nachweisen, dass Artemsisininderivate die Angiogenese durch eine verminderte Expression von VEGF (vascular endothelial growth factor) und VEGF-Rezeptoren hemmen, sowie das Tumorwachstum von stark vaskularisierten Kaposisarkomen.

 

Neuere Untersuchungen ergaben außerdem genotoxische Effekte in Form oxidativer DNA-Schäden und DAN-Doppelstrangbrüchen (11*). In Studien konnten antitumorale Wirkungen der Artemisininderivate an zahlreichen humanen Krebszelllinien nachweisen. Unter anderem für Mamma-, Prostata-, Kolon- und Pankreaskarzinomzellen, Glioblastom-, Leukämie-, Melanom- und Bronchialkarzinomzellen (12*). Artemisinin muss für seine toxische Wirkung erst durch eine Reaktion mit Eisen aktiviert werden (13*). Da Krebszellen auf Grund ihrer erhöhten Zellteilungsrate verstärkt Eisen aufnehmen und vermehrt Transferrinrezeptoren an der Zelloberfläche exprimieren, ist die zytotoxische Wirkung von Artemisinin selektiv für Tumorzellen (14*). Die Toxizität gegenüber Tumorzellen lässt sich durch einen Anstieg der intrazellulären Eisenkonzentration, z.B. durch Kombination von Artemisinin mit Holotransferrin oder (Fe²⁺)-Glycin-Sulfat, weiter verstärken (15*).

 

Auch in vivo Untersuchungen an Tiermodellen konnten eine Wachstumshemmung, unter anderem von Fibrosarkomen, Brustkrebs und Kaposisarkomen, durch Artemisininderivate belegen, die jedoch den Einsatz hoher Dosen erforderten (16*). Zusätzlich existieren klinische Fallberichte zur erfolgreichen Therapie von Larynxkarzinomen und metastasierten Aderhautmelanomen mit Artesunat in Kombination mit dem Standard-Chemotherapie-Regime (17*).

 

Anhand der oben beschriebenen Beispiele wird ersichtlich, dass Artemisinin und seine Derivate auch für die Anwendung in der Krebstherapie eine große Rolle darstellen werden. Auf Grund ihrer bereits bekannten Pharmakodynamischen Eigenschaften könnte die Entwicklung neuer Medikamente für die Onkotherapie deutlich beschleunigt werden.

 

1*        Price et al. 1998
2*        Dhingra et al. 1999; Meshnick 2002; Wiesner et al. 2003
3/4*    Wiesner et al. 2003
5*        Nakase et al. 2008
6*        Woerdenbag et al. 1993; Lai and Singh 1995; Efferth et al. 2001
7*        Efferth et al. 1996; Wang et al. 2002; Efferth et al. 2003
8/9*    Efferth et al. 2003/2005
10*      Chen et al. 2004; Dell'Eva et al. 2004
11*      Berdelle et al. 2011
12*      Efferth et al. 1996; Sadava et al. 2002; Efferth et al. 2004b; Chen et al. 2009; Morrissey et al. 2010; Hamacher-Brady et al. 2011; Lu et al. 2011; Cabello et al. 2012
13*      Dhingra et al. -Einleitung16 1999; Wiesner et al. 2003
14*      Reizenstein 1991; Singh and Lai 2001; Lai et al. 2005; Nakase et al. 2008
15*      Efferth et al. 2004a
16*      Moore et al. 1995; Dell'Eva et al. 2004; Lai and Singh 2006
17*      Singh and Verma 2002; Berger et al. 2005

 

Quelle: Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe – Innenstadt der Ludwig-Maximilians-Universität München

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